Ada
berbagai reseptor kolinergik, yakni reseptor nikotinik dan reseptor muskarinik
dan berbagai subtipenya. Reseptor nikotinik yang tterdapat di ganglia otonom,
adrenal medulla dan SSP disebut reseptor nikotinik neuronal (Nn), sedangkan
reseptor nikotinik yang terdapat di sambungan saraf-otot disebut reseptor
nikoninik otot (Nm=nikotinik muscle). Semua reseptor nikotinik berhuubungan
langsung dengan kanal kation, aktivasinya menyebabkan peningkatan permeabilitas
Na+ dan K+ sehingga terjadi depolarisasi, yakni EPP pada
otot rangka (yang menimbulkan potensial aksi oto dan kontraksi otot rangka) ddan
EPSP pada ganglia (yang menimbulkan potensial aksi neuron pascaganglion dan
sekresi epinefin dan NE dari medulla adrenal).
Reseptor
muskarinik ada 5 subtipe, yakni M1 di ganglia dan berbagai kelenjar,
M2 di jantung dan M3 diotot polos dan kelenjar. Reseptor
M1 dan M3 menstimulasi fosfolipase C melalui protein G
yang belum dikenal, dan menyebabkan peningkatan kadar Ca++ intraselsehingga
terjadi kontraksi otot polos dan sekresi kelenjar serta late EPSP pada ganglia.
Aktivasi reseptor M2 dijantung melalui protein G menyebabkan
hambatan adenil siklase dan aktivasi kanal K+ , yang mengakibatkan
efek kronotropik dan inotropik negative dari Ach. Reseptor M4 mirip
M2, sedang M5 mirip M1, mengenai kedua
reseptor terakhir belum jelas diketahui fungsinya.
TRANSMISI ADRENERGIK
Pada
awal abad 20 telah diketahui bahwa yang meneruskan rangsang dari saraf simpatis
pascaganglion ke sel efektor adalah zat yang dikenal sebagai simpatin. Sempati
ini ternyata NE. transmitter adrenergic selain NE termasuk dopamine,
transmitter terpenting system ekstrapiramidal dan epinefrin (Epi) yang
dihasilkan oleh medulla adrenal.
KATEKOLAMIN:SINTESIS,PENYIMPANAN,PENGLEPASAN DAN TERMINASI
KERJANYA
Proses
sintesis ini terjadi diujung saraf adrenergic. Enzim-enzim yang berperan
disintesis dalam badan sel neuron adrenergic dan ditranspor sepanjang akson ke
ujung saraf. Hidroksilasi tirosin merupakan tahap penentu laju (rate limiting
step) dalam biosintasis katekolamin. Disamping itu, enzim tirosin hidroksilase
ini dihambat oleh senyawa katekol (umpan balik negative oleh hasil akhirnya)dan
analog tirosin yatu metirosin.
Penelitian
tentang katekolamin ini dimungkinkan dengan ditemukannya cara untuk
identifikasi katekolamin dalam jaringan, yakni cara histokimia yang dapat
memperlihatkan katekolamin dalam jaringan dengan mikroskop electron
fluoresensi.pada ujung akson saraf simpatis terlihat vesikel tempat NE disimpan
dalam kadar yang sangat tinggi. Vesikel yang berdiameter 0,05-0,2 µm ini
terlihat pada mikrograf electron dari jaringan yang di persarafi saraf
adrenergic. Dalam vesikel atau granul kromafin ini terdapat katekolamin (kira-kira
21% berat kering) atau ATP dalam perbandingan molekuler 4 : 1, suatu protein
spesifik yang disebut kromogranin, enzim dopamine beta-hidroksilase (DBH), asam
askorbat dan peptide (misalnya precursor enkefalin). Tahap sintesis ssampai
terbentuk dopamine terjadi di sitoplasma. Dopamine di transport aktif kedalam
vesikel dan disitu di ubah menjadi NE. hanya di medulla adrenal terdapat enzim
N-metiltransferase yang menguba NE menjadi Epi. Dimedula adrenal 80%
katekolamin dalam vesikel merupakan Epi, sisanya berupa NE. penglepasan seluruh
isi vesikel ini pada perangsangan saraf dengan proses eksositosis.
Berbeda
dengan system kolinergik yag transmisi sinaptiknya dihentikan melalui pemecahan
Ach oleh AChE, NE yang dilepaskan dari ujung saraf adrenergic akan mengalami
hal-hal berikut: (1) ambilan kembali kedalam ujung saraf, disebut ambilan-1;
(2) difusi keluar dari celah sinaps dan ambilan oleh jaringan ekstraneuronal,
disebut ambilan-2; (3) metabolism oleh enzim COMT menjadi normetanefrin. Pada
kebanyakan organ, transmisi kerja NE terutama melalui proses ambilan-1. Pada
pembuluh darah dan jaringan denngan celah sinaps yang lebar, peran ambilan-1
berkurang, dan sebagian besar NE diinaktifkan melalui ambilan-2, metabolism dan
difusi. Hal yang sama terjadi pada NE yang diberikan dari luar. Untuk Epi yang
beredar dalam sirkulasi, inaktivasi terutama melalui ambilan-2, metabolism COMT
dan menjadi metanefrin dan difusi.
Proses
ambilan-1, merupakan system transport yang memerlukan transporter dan Na+ ekstrasel
tetapi tidak memerlukan ATP, merupakan proses difusi terfasilitasi. Proses ini
berjalan sangat cepat dan dapat dihambat oleh beberapa obat, misalnya kokain
dan anti depresi trisiklik misalnya imipramin. Ambilan-2 tidak dihambat oleh
obat-obat tersebut. Ambilan-1 lebih selektif untuk NE disbanding Epi, dan tidak
mengambil isoproterenol. Sebaliknya, ambilan-2 lebih selektif untuk
isoproterenol dan Epi disbanding NE.
Dari
sitoplasma, NE dan Epi ditranspor secara aktif kedalam vesikel atau granul
kromatin dengan melawan perbedaan kadar 200 kali lipat. System transport ini
memerlukan ATP dan Mg2+, dan diblok oleh reserpin dalam kadar
rendah.
Saraf
adrenergic dapat dirangsang terus menerus tanpa menunjukan kelelahan asal saja
mekanisme sintesis dan ambilan kembali tidak terganggu.
Tiramin
dan beberapa amin simpatomimetik lainnya menyebabkan penglepasan NE dengan
dasar yang berbeda dengan impuls saraf dan memperlihatkan fenomena
takifilaksis. Tekifilaksis berarti organ mengalami toleransi dalam waktu cepat
sehingga efek obat sangat menurun pada pemberian berulang. Perangsangan saraf
masih menyebabkan transmisi adrenergicsdetelah saraf tidak lagi dapat dirangsang dengan obat-obat
ini.penglepan NE oleh obat-obat ini tidak diikuti penglepasan DBH dan tidak
memerlukan Ca++ekstrasel;
jadi tidak melalui proses eksositosis. Obat-obat ini diambil kedalam ujung
saraf oleh transporter-1. Transporter yang sama akan membawa NE dari tempatnya
didalam ujung saraf ke luar. Proses pertukaran ini disebut facilitated exchange
diffusion,dan NE yang dikeluarkan akan menimbulkan efek adrenergic. Obat-obat
ini juga dapat bersaing untuk transpor aktif ke dalam vesikel dan menggeser NE
keluar dari dalam vesikel terjadinya takifilaksis efedrin diduga karena (1)
pool NE yang dapat ditukar dengan obat-obat ini terbatas jumlahnya (pool ini
diperkirakan terletak dekat membranplasma dan vesikel di situ mungkin telah berisi obat-obat ini setelah
pemberian berulang) , atau (2) akumulasi obat-obat ini dalam sitoplasma
(setelah pemberian berulang ) akan bersaing dengan NE untuk ditranspor keluar
dari ujung saraf,
Cara
penglepasan NE dari ujung saraf adrenergic setelah suatu PAS sama dengan
penglepasan Achdari ujung saraf kolinergik, yakni denngan proses eksositosis.
Depolarisasi ujung saraf (akibat tibanya PAS) akan membuka kanal Ca++. Ca++ yang masuk akan
berikatan dsengan membrane sitoplasma bagian dalam yang bermuatan negative dan
menyebabkan terjadinya fusi antara membrane vesikel dengan membrane akson
plasma dengan melibatkan protein lain, sinaptotogomin dan somatobrevin dan
membrane vesikel dengan neureksin dan dan sintaksin dari membrane prasinaps dan
dikeluarkannya seluruh vesikel.
METABOLISME EPINEFRIN DAN NOREPINEFRIN
Peranan metabolisme pada NE dan Epi agar
berlainan dengan peranan metabolisme pada Ach. Hidrolisis Ach berlangsung
sangat cepat, sehingga dapat menghentikan respons. Pada katekolamin terdapat 2
macam enzim yang berperan dalam metabolismenya, yakni katekol-O-metiltransfersi
(COMT) dan monoaminoksidase (MAO). MAO berada dalam ujung saraf adrenergic,
COMT berada dalam sitoplasma jaringan ekstrnal neuronal (termasuk sel efektor).
COMT menyebabkan metilasi dan MAO menyebabkan deamina katekolamin. Produk
degredasinya terdiri atas metanefrin, nonmetanefrin dan asam
3-metoksi-hidroksi-mandelat (asam volinomandelat, MAO maupun COMT tersebar luas
diseluruh tubuh, termasuk dalam otak, dengan kadar paling tinggi dalm hati dan
ginjal. COMT hamper tidak ditemukan dalam saraf adrenergic. Lokasi kedua enzim
ini dalam sel berbeda: MAO paada membrane luar mitokondria, sedangkan COMT
dalam sitoplasma.
Karena
MAOmaupun COMT hanya berperan pada
kira-kira 15% metabolisme katekolamin yang dilepaskan maka pengaruhnya tidak
begitu penting: hal ini terlihat dari tidak meningkatnya efek adrenergic secara
mencolok pada hambatan ke-2 enzim ini.
Pada
feokromositoma, diproduksi katekolamindalm jumlah besar ole medulla adrenal (terutama NE). peningkatan nyata
kadar VMA dalam merupakan
cara diagnostic yang pasti.
Pertama-tama
NE dan Epi mengalami ddeaminasi oleh MAO menjadi 3,4-dihidroksifenilglikol
(DOPGAL). Kemudian direduksi oleh aldehid reduktase (ALD RED) atau dioksidasi
dan aldehid dehidrogenase (ALD DEHID) menjadi 3,4-difeniletilenglikol (DOPEG)
atau asam 3,4 dihidroksi mandelat (DOMA). Secara alternative NE dan Epi dapat
dimetilasi terlebih duluoleh COMT menjadi normetanefrin
